靶向药，由于靶点精准，副作用小，有效率高、相比于传统化疗疗效更持久。唯一的遗憾，就是依然会面临耐药的问题。

但是，病友们一直有一个困惑：同样是EGFR突变的晚期肺癌，都是吃第一代靶向药，甚至都是吃的易瑞沙，有的病友长达四五年甚至10年，都没有耐药；有的病人，才吃几个月，就耐药了，远远不及平均数的10-12个月。几年对比若干个月，数十倍的差异，到底是为什么？

针对这个问题的研究，已经有不少答案。近年来，越来越多的研究倾向于认为：除了主干的驱动基因突变，患者是否合并其他次要的致癌突变？其他次要的致癌突变本身对药物的敏感性是否存在影响……是决定靶向药使用时间的一个重要因素。

近期，来自意大利的Nicola Normanno教授，全面分析了133位EGFR敏感突变，接受一代靶向药治疗的晚期肺癌患者，治疗之前肿瘤组织中的基因突变，发现了一系列有趣的现象。

（1）133患者中，有29例患者，除了EGFR基因有突变之外，还存在KRAS, NRAS, BRAF, ERBB2, PIK3CA, MET等6个基因中至少一个基因的突变。也就是说，一个病人同时存在多个关键的致癌突变的情况，其实是不少见的，如果扩大检测的基因列表，甚至可以说几乎每一个病人的癌组织里都有众多致癌突变。

（2）133名患者中，接受治疗前，就有9名患者天然携带EGFR T790M耐药突变。一小部分专家一开始觉得T790M突变，只存在于接受过第一代、第二代靶向药治疗，治疗失败以后，才出现。他们宣称“T790M突变是被第一代、第二代靶向药诱导出来的”。现在，越来越多的证据显示，一小部分病人，未经过任何治疗，肿瘤里天然就同时存在敏感突变和T790M耐药突变，这类患者如果接受第一代、第二代靶向药，自然是毫无疗效的。应该一上来，直接吃第三代靶向药。

（3）有14例患者同时携带EGFR突变和KRAS突变，接受EGFR靶向药治疗后，1例患者肿瘤完全缓解、4例患者肿瘤明显缩小、2例患者疾病稳定、6例患者疾病进展，还有1例患者疗效无法评价。有效率38.5%，控制率84.6%。很早以前，大家都认为EGFR突变和KRAS突变不会共存，看来是错了。很早以前，大家都认为有KRAS突变的病人接受EGFR靶向药，注定无效，发现也不太对。毕竟还是有接近40%的病人肿瘤明显缩小，控制率接近90%。不过，这样的成绩，比KRAS野生肯定是差了一些。

（4）相比于那些只有EGFR突变的患者，同时合并其他关键致癌突变的患者，整体上分析，对靶向药的疗效偏差，患者生存期明显下降，靶向药的维持时间明显缩短。单独只有EGFR突变的患者，靶向药有效率70%，无疾病进展中位时间为11.3个月，中位总生存时间为23.7个月；而合并其他关键致癌突变的病友，靶向药有效率只有58%，无疾病进展中位时间为7.0个月，中位总生存时间为15.5个月。

（5）P53突变，不影响EGFR靶向药的疗效。TP53（或者简称P53）是包括肺癌在内的肿瘤中，最常见的突变。很多病友担心，合并P53突变可能会影响接受EGFR靶向药治疗的肺癌患者的疗效，结果再一次证明，不影响的。两组生存期没有差异，甚至从数字上看，合并P53突变的患者，无疾病进展生存时间还更长一些，当然尚未达到统计学差异。